作者：风湿免疫科李娟
继去年给大家说了风湿免疫病患者特殊时期用药之“孕产妇及男性备孕期风湿相关药物的应用”之后，本期想和大家说说应用疫苗时及手术时风湿免疫病相关药物的应用与调整情况。
1、为最大限度的提高疫苗的免疫原性及有效性，疫苗应用时风湿病相关的药是否需要调整以及怎样调整呢？
首先我们认识下风湿免疫科常用的药物、疫苗（减毒活疫苗及非减毒活疫苗）及相关疾病（表1）：
药物 | 疫苗 | 风湿和肌肉骨骼疾病 | ||
免疫抑制剂 | 非免疫制剂 | 非减毒活疫苗 | 减毒活疫苗 | |
糖皮质激素 泼尼松 甲泼尼龙 地塞米松 氢化可的松 | 羟氯喹 柳氮磺吡啶 秋水仙碱 阿普斯特 狄诺塞麦 IVIG | 季节性流感 标准剂量、高剂量、佐剂 肺炎链球菌 PPSV23、PCV13 其他 乙型流感嗜血杆菌 甲型肝炎 乙型肝炎 HPV 灭活脊髓灰质炎 乙型脑膜炎球菌 ACWY脑膜炎球菌 破伤风类毒素/Td/Tdap 伤寒（注射） 带状疱疹亚基 | 流感（鼻内） MMR 轮状病毒（口服） 水痘 黄热病 带状疱疹 | 炎症性关节病 类风湿关节炎 银屑病关节炎 强直性脊柱炎 脊柱炎 脊髓炎相关性关节炎 IBD相关性关节炎 幼年特发性关节炎 |
传统免疫抑制剂 甲氨蝶呤 来氟米特 硫唑嘌呤 霉酚酸 钙调磷酸酶抑制剂 （环孢素、他克莫司、Voclosporin） 环磷酰胺 |
| 结缔组织病 系统性红斑狼疮 干燥综合征 系统性硬化症 特发性炎性肌病 混合型结缔组织病 未分化结缔组织病 抗磷脂综合征 | ||
生物制剂免疫抑制剂 TNF抑制剂（依那西普、阿达木单抗、赛托珠单抗、戈利木单抗、英夫利昔单抗） IL-6R抑制剂（托珠单抗、sarilumab） IL-17抑制剂（司库奇优单抗、依库珠单抗） IL-12/23抑制剂（乌司奴单抗） IL-23抑制剂（guselkumab、tidrakizumab、risankizumab） IL-1抑制剂（阿那白滞素、卡那单抗、rilonacept） T细胞共刺激抑制剂（阿巴西普） B细胞消耗剂（利妥昔单抗、奥克雷单抗、obinutuzumab） BLyS/BAFF（贝利尤单抗、阿巴西普） 干扰素受体抑制剂（anifrolumab） |
| 血管炎 肉芽肿性多血管炎 显微镜下多血管炎 嗜酸性肉芽肿性多血管炎 巨细胞动脉炎 结节性多动脉炎 大动脉炎 冷球蛋白血症性血管炎 复发性多软骨炎 白塞病 川崎病 IgA血管炎 原发性中枢神经系统血管炎 Goodpasture综合征 Cogan综合征 皮肤小血管炎 类风湿血管炎 荨麻疹样血管炎 | ||
靶向免疫抑制剂 JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、filgotinib、ruxolitinib） |
| 其他炎症性疾病 结节病 成人still病 风湿性多肌痛 痛风 假性痛风 IgG4相关性疾病 | ||
表1：指导范围。MMR=麻疹、腮腺炎和风疹（疫苗）；PPSV23=肺炎球菌多糖疫苗；PCV13=肺炎球菌结合疫苗；IVIG=静脉注射免疫球蛋白；IBD=炎症性肠病；TNF=肿瘤坏死因子；IL-6R=白细胞介素-6受体；BLyS=B淋巴细胞刺激物
1.1、风湿免疫病患者应用相关药物后免疫力相对低下，容易出现感染，对于流感、肺炎、带状疱疹、HPV疫苗的接种我们是如下推荐的（表2）：
疫苗 | 适应症 |
流感疫苗接种 | 对于≥年龄65岁和18岁<年龄＜65岁的正在服用免疫抑制药物的患者，有条件地推荐接种大剂量或佐剂流感疫苗，而非常规剂量流感疫苗。 |
肺炎球菌疫苗接种 | 对于正在服用免疫抑制药物、年龄<65岁的RMD患者，强烈建议接种肺炎球菌疫苗。 |
重组水痘-带状疱疹病毒（RZV）疫苗接种 | 对于年龄>18岁且正在服用免疫抑制药物的RMD患者，强烈建议接种RZV疫苗。 |
人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种 | 对于26岁<年龄<45岁的RMD患者，如果正在服用免疫抑制药物，并且以前没有接种过疫苗，有条件地建议接种HPV疫苗。 |
表2：风湿性及肌肉骨骼疾病患者应用疫苗推荐
1.2、为达到非减毒活疫苗的最大效用，我们所使用的免疫抑制剂及激素具体是怎样调整的呢？（表3及表4）
药物 | 流感疫苗 | 其他疫苗 |
甲氨蝶呤 | 接种后推迟2周使用药物 | 继续使用药物 |
利妥昔单抗 | 继续使用药物 | 在下一次使用前接种疫苗，接种后至少推迟2周使用 |
除甲氨蝶呤和利妥昔单抗外的免疫抑制剂 | 继续使用药物 | 继续使用药物 |
表3：非减毒活疫苗应用时的药物管理
药物 | 流感疫苗 | 其他疫苗 |
泼尼松≤10mg/d | 给予疫苗 | 给予疫苗 |
10mg＜泼尼松＜20mg | 给予疫苗 | 给予疫苗 |
泼尼松≥20mg/d | 给予疫苗 | 延迟 |
表4：无论疾病活动与否，服用糖皮质激素的患者是否给予或推迟非减毒活疫苗
需要告诉大家的是：无论疾病活动与否，建议应用非减毒活疫苗。
1.3、非减毒活疫苗可以打，那减毒活疫苗对RMD（风湿性和肌肉骨骼疾病）的患者是否就不适应了呢？具体建议如下表（表5）：
药物 | 接种减毒活疫苗前停用时间 | 接种减毒活疫苗后停用时间 |
糖皮质激素 | 4周 | 4周 |
甲氨蝶呤、硫唑嘌呤 | 4周 | 4周 |
来氟米特、吗替麦考酚酯、钙调神经磷酸酶抑制剂、口服环磷酰胺 | 4周 | 4周 |
JAK抑制剂 | 1周 | 4周 |
TNF、IL-17、IL-12/23、IL-23、BAFF/BLyS抑制剂 | 1个给药间隔 | 4周 |
IL-6通路抑制剂 | 1个给药间隔 | 4周 |
IL-1抑制剂（阿那白滞素、Rilonacept、卡那单抗） | 1个给药间隔 | 4周 |
阿巴西普 | 1个给药间隔 | 4周 |
Anifrolumab | 1个给药间隔 | 4周 |
静脉注射环磷酰胺 | 1个给药间隔 | 4周 |
利妥昔单抗 | 6个月 | 4周 |
静注人免疫球蛋白 300-400mg/kg 1000mg/kg 2000mg/kg |
8个月 10个月 11个月 |
4周 4周 4周 |
表5：减毒活疫苗接种时的风湿病相关药物的管理
对于口服脊髓灰质炎、口服伤寒和流感减毒活疫苗等，如有灭活替代疫苗，可以安全地给予服用免疫抑制药物的RMD患者。
1.4、孕期使用能够通过胎盘的药物对新生儿疫苗接种是有影响的，那对于孕中晚期在宫内暴露于生物DMARDs（改善病情抗风湿药）的婴儿何时应接种轮状病毒呢？（表6）
对于怀孕中和/或晚期暴露于TNF抑制剂的新生儿/婴儿，有条件地建议在出生后头6个月内接种轮状病毒减毒活疫苗。
孕期中和/或晚期暴露于利妥昔单抗的新生儿/婴儿，有条件地建议将减毒轮状病毒活疫苗推迟到>6个月大。
妊娠中晚期的产前药物暴露 | 在出生后的6个月内 | 6个月后 |
TNF抑制剂 | 注射轮状病毒疫苗 | - |
利妥昔单抗 | 不注射 | 注射轮状病毒疫苗 |
表6何时给子宫内暴露于免疫抑制药物的婴儿接种减毒轮状病毒疫苗
2、对于风湿免疫病患者需进行髋关节置换术、膝关节置换术时，我们的药是否需要调整呢？（表7）
DMARDs:围手术期可继续使用的药物 | 给药频率 | 继续使用/停用 |
|---|---|---|
甲氨蝶呤 | 每周1次 | 继续使用 |
柳氮磺吡啶 | 每天1~2次 | 继续使用 |
羟氯喹 | 每天1~2次 | 继续使用 |
来氟米特 | 每天1次 | 继续使用 |
阿普斯特 | 每天2次 | 继续使用 |
生物制剂（手术前停用此类药物，并在用药周期的末尾开展手术。手术后至少14 d，在无刀口愈合、手术部位感染或全身感染问题时方可恢复此类药物的使用） | 用药间隔 | 安排手术的日程（相对于最后1剂药物） |
阿达木单抗 | 每2周1次 | 第3周 |
依那西普 | 每周1次或2次 | 第2周 |
戈利木单抗 | 每4周1次（皮下）或 每8周1次（静脉） | 第5周 第9周 |
英夫利西单抗 | 每4、6、8周1次 | 第5、7、9周 |
阿巴西普 | 每月1次（静脉）或 每周1次（皮下） | 第5周 第2周 |
赛妥珠单抗 | 每2或4周1次 | 第3或5周 |
利妥昔单抗 | 2剂间隔2周，每4~6个月1次 | 第7个月 |
托珠单抗 | 每周1次（皮下）或 每4周1次（静脉） | 第2周 第5周 |
阿那白滞素 | 每天1次 | 第2天 |
苏金/司库奇尤单抗 | 每4周1次 | 第5周 |
优特克/乌司奴单抗 | 每12周1次 | 第13周 |
依奇珠单抗 | 每4周1次 | 第5周 |
古塞库单抗 | 每8周1次 | 第9周 |
贝利尤单抗 | 每4周1次（静脉）或 每周1次（皮下） | 第5周 第2周 |
托法替布（手术前7 d停用） | 每天1次或2次 | 最后1剂后7 d |
巴瑞替尼 | 每日1次 | 第4天 |
乌帕替尼 | 每日1次 | 第4天 |
治疗重型SLE特异性药物（围手术期继续使用这些药物） | 用药间隔 | 继续使用/停用 |
霉酚酸酯 | 每天2次 | 继续使用 |
硫唑嘌呤 | 每天1或2次 | 继续使用 |
环孢素 | 每天2次 | 继续使用 |
他克莫司 | 每天2次（静脉或口服） | 继续使用 |
利妥昔单抗 | 每4~6个月1次 | 第4-6个月 |
贝利尤单抗 | 每4周1次（静脉）或 每周1次（皮下） | 第4周手术 维持 |
阿尼鲁单抗 | 每4周1次 | 第4周手术 |
伏环孢素 | 每日2次 | 维持 |
非重型SLE（手术前1周停用这些药物） | 用药间隔 | 继续使用/停用 |
霉酚酸酯 | 每天2次 | 停用 |
硫唑嘌呤 | 每天1或2次 | 停用 |
环孢素 | 每天2次 | 停用 |
他克莫司 | 每天2次（静脉输液或口服） | 停用 |
利妥昔单抗 | 每4~6个月1次 | 第7个月 |
贝利尤单抗 | 每4周1次（静脉）或 每周1次（皮下） | 第5周 第2周 |
表7：髋/膝关节置换术时风湿免疫相关药物的应用
3、对于产科经常咨询的分娩（自然分娩及剖宫产）的患者，激素是怎样调整呢？
对于自然分娩的患者，在原使用糖皮质激素的基础上，在产程启动时静脉输注氢化可的松25mg，次日恢复原口服剂量。对于剖宫产手术的患者，在原使用糖皮质激素的基础上，在术中静脉输注氢化可的松50-75mg，术后第1天使用氢化可的松20mg，每8小时1次，术后第2天恢复原口服剂量。
本次的分享就到这里了，因为其中涉及的药物、疫苗、手术比较广泛及专业，且某些新药的证据还不是很充分，希望风湿免疫病患者遇到应用疫苗、手术的情况时及时相应科室就近就诊，期间我们也会和兄弟科室一道为您提供诊治。
参考文献：
1、2022年风湿性和肌肉骨骼疾病疫苗接种指南（美国风湿病学会）
2、2022年风湿性疾病患者择期全髋或全膝关节置换术围手术期抗风湿类药物管理指南(美国风湿病学会/美国髋关节和膝关节外科医师协会)
3、风湿性疾病患者围妊娠期用药使用规范（2021）
