简 介
T细胞非霍奇金淋巴瘤是一种不常见的恶性肿瘤，约占所有淋巴瘤的12%。由于地域的差异，其发病率为18.3%（香港）到1.5%（温哥华、英国、加拿大、哥伦比亚），这部分反映了致病因素如HTLV-1和EB病毒在亚洲国家多见。T细胞NHL常以结外病变居多并且在活检组织中常见坏死/凋亡，使反应性增生与淋巴瘤难以鉴别。免疫组化、细胞遗传学和分子生物学的应用提高了其诊断水平，并对其分型和预后评估业很有帮助。
最近的WHO/EORTC分型辨别出9种临床病理学明显不同的外周T细胞NHL。这几种T细胞淋巴瘤具有独特特征，需个体化诊断、治疗。
一、成人T细胞性白血病/淋巴瘤（ATL）
逆转录病毒HTLV-1是ATL发生的关键因素。在日本流行地区，大约6%到37%的人群感染HTLV-1。美国和欧洲为低危区，血清学阳性率小于1%。仅2%-4%的HTLV-1病毒携带者发展为ATL。HTLV-1可通过性传播、含白细胞的血制品、共用针头、母乳和垂直传播。输注含HTLV-1的血制品可使30%-50%的患者在中位51天时出现血清学阳性。
中位发病年龄55岁，可表现为淋巴结肿大（72%）、皮肤缺损（53%）、肝大（47%）、脾大（25%）和高钙血症（28%）。细胞免疫抑制很常见，极少数患者可同时有原线虫感染。
亚型
ATL可依据临床病理特征和预后分为四型：急性、淋巴瘤型、慢性、冒烟型。1991年，Shimoyama报道818例ATL患者特征。急性ATL患者可出现高钙血症、白血病表现、肿块，预后极差，中位生存期约6个月。淋巴瘤样ATL患者血液中可见低水平的异常淋巴细胞（<1%）, 且伴有淋巴结、肝脾、中枢神经系统、骨和胃肠道病变，中位生存期10个月。慢性ATL血液中可见大于5%的异常淋巴细胞，中位生存期24个月。冒烟型中位生存期未见报道。
病理学
异常T淋巴细胞常可在外周血涂片中见到。细胞核常为锯齿状或分叶状，术语称之为花样细胞。HTLV-1编码三种结构基因（pol,gag,tax）和两种调节基因（ tax,rex）。Tax 是一种潜在的HTLV-1转录活化因子，在HTLV-1诱导的转化和抵制凋亡方面发挥重要作用，部分通过NF-κB通路活化。成人T细胞白血病细胞常表达CD3、CD4、CD25和CD52等抗原。
分子遗传学
Itoyama等对50例新诊断的ATL的细胞遗传学异常作了分析。50例患者全都有异常核型，几乎所有的染色体都受影响。多条染色体断裂（>6条）和异倍体在急性和淋巴瘤混合型中较慢性常见。而且多条染色体断裂和1p,1p22,2q,3q,14q和14q32异常与总生存率低有关。1q和4q增多在侵袭性ATL患者中多见，而7q增多提示侵袭性ATL预后好。可见T细胞受体基因克隆性重排，并且有HTLV-1克隆性整合的证据。
治疗
ATL的治疗较难。患者对于最初的联合化疗可能会达到缓解，但总生存率较死，中位生存期只8个月。与IFN-α和齐多夫定联合治疗缓解率可达到70%-90%，中位生存期可达到11到18个月。最近一项临床试验观察应用CHOP方案诱导化疗后应用抗核酸药、IFN-α和口服足叶乙甙效果较好。El-Sabban等应用AS2O3和IFN-α可导致细胞周期阻滞和凋亡。Bazarbachi等通过应用HTLV-1转化的细胞系和培养的原代ATL细胞证实AS2O3和IFN-α在细胞增殖、细胞周期阻滞和诱导凋亡方面有协同作用。蛋白酶复合体抑制剂与全反式维甲酸对ATL细胞周期进程也有影响，提示这些药物在ATL治疗中的作用。进一步研究应包括单克隆抗体的观察，如denileukin,diftitox和alemtuzumab。
二、外周T细胞淋巴瘤 未定型（PTCL-U）
PTCL-U常为结节性淋巴瘤，是西方国家最常见的T细胞淋巴瘤亚型。Rudiger 等统计此型约占T细胞淋巴瘤的60%-70%，占全部NHL的5%-7%。PTCL-U常见于成人（男:女 1.5）,中位年龄61岁。在此项研究中，27%的患者为Ⅰ或ⅡE期，12%Ⅲ期，61%Ⅳ期。PTCL-u常伴有预后不佳的特征，包括B症状，LDH水平升高，肿块大于10厘米，行为状态评分低于60分，结外病变，53%患者IPI评分为3-5分。最近一项报告经多参数分析提示IPI评分较T细胞淋巴瘤的组织学亚型对预后评估更好。
病理
早期对外周T细胞淋巴瘤研究根据细胞大小分出一些亚型：弥漫小裂型、混合细胞型、大细胞和免疫母细胞型。此外淋巴上皮样淋巴瘤（Lennert）被认为是一种细胞病理学变型。然而这些组织学亚型其临床特征无差异，不能成为可靠的组织学定型。常表达T细胞相关抗原CD3、CD5、CD7，成熟T细胞的一种抗原（CD5或CD7）常丢失，而且CD4较CD8表达常见。
分子遗传学
90%PTCL-u患者具有TCR基因克隆性重排。不论TCR如何表达γ位点多见重排，因此γ-TCR位点分析可达到提高诊断率。总之，PTCL-u 细胞遗传学异常较常见，大约70%-90%可见异常中期分裂。Schelegelberger和Feller报道PTCL-u染色体分析将其分为低危和高危组，但这种预后显著性还未建立起来。
一项日本的研究观察了肾移植后5例外周T细胞淋巴瘤中均发现P53基因突变。25%患者有K-ras突变，33.3%患者有c-kit和β-钙调素基因突变。与P53阴性患者对比，P53阳性患者具有较高的扩增活性，下游的P21（waf）蛋白表达频率降低，BCL-2表达增加。PTCL-u预后研究证实P53蛋白过度表达和P53突变于治疗失败和总生存率及无病生存率低有关。
治疗
在治疗中度恶性B细胞NHL时，多项试验对比CHOP与其它化疗方案均提示CHOP方案可作为标准方案。除非有其它伴发症如免疫性血小板减少性紫癜存在，美罗华不应再PTCL-u的治疗中使用。
核苷类似物如濆托司汀、氟达拉滨和2-CDA多在皮肤NHL治疗中进行评估，也有一些报道是在其它T细胞淋巴瘤中进行评估。濆托司汀对于PTCL-u的缓解率从15%-100%。吉西他滨单药治疗复发或难治T细胞NHL在一项小规模单中心研究中缓解率可达60%。
Denileukin diftitox(Ontak)为白喉毒素蛋白片段与白介素-2受体的重组融合蛋白，大多在皮肤T细胞淋巴瘤中进行试验。Ⅱ期临床试验证实对于复发/难治的PTCL-u单药的缓解率可达40%。最近一项欧洲的试验表明对于多次治疗的PTCL-u患者应用Alemtuzumab可达36%缓解率。14例中3例完全缓解达12个月，但有重度血液学毒性和感染发生。
三、血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）
AITL常伴低蛋白血症，是一种较常见的T细胞淋巴瘤，占15%-20%,占所有淋巴瘤的4%-6%，中位年龄为64岁，男性稍多。多数患者为Ⅲ或Ⅳ期病变。AITL多为全身性疾病，伴淋巴结受侵。各种相关的病变特征如下：器官肿大、B症状（50%-70%）、皮疹、瘙痒、胸腔积液、关节炎、嗜酸粒细胞增多症和一系列免疫异常表现。
病理学
AITL以正常淋巴结结构（多见开放窦或扩张的外周血窦消失）多形性浸润为特征。常见内皮小静脉和树突状细胞。淋巴细胞常由中小淋巴细胞混合并有浆细胞和B淋巴母细胞组成。上皮样组织细胞和许多嗜酸性粒细胞也可见到。T细胞相关的抗原通常都表达，CD4表达多于CD8。
分子遗传学
单纯组织学较难诊断AITL，因此证实有TCR可克隆的存在对于诊断很重要。Feller等证实克隆性基因重排的特殊形式与AITL的预后相关。他们认为患者同时具有TCRβ链基因和免疫球蛋白基因重排常伴溶血性贫血，也可由自发性一过性缓解，但不会像应用化疗一样缓解，总生存率与单纯TCR克隆相比较低。一些AITL病例可能为寡克隆，也有的表现为克隆消失或出现。
传统遗传学方法（分裂中期分析）可检测到大约70%-80%AITL病人有染色体异常。一项研究应用FISH分析发现90%患者有染色体异常且超过40%的患者具有各式各样的T细胞亚群。三染色体3或5和额外的x染色体是较常见的细胞遗传学异常。复杂核型的存在与生存率低有关。
100%ATIL侵袭的淋巴结中可通过PCR或FISH发现EBV基因组。EB病毒在AITL的确切作用还不清楚。最近研究证实在EBV克隆性扩增与AITL的生存率有显著关系。
治疗
ATTL为一种侵袭性淋巴瘤，在少数病例中可出现自发性消退。应用含蒽环类药物进行联合化疗可达到30%-70%的完全缓解率，但只有10%-30%患者长期生存。在一项回顾性非随机多中心研究中，对于新诊断的患者采用单药强的松治疗，具有高危因素或复发/难治患者采用联合化疗。单药强的松的完全缓解率29%，而复发/难治和最初采用联合化疗的患者各为56%和64%，中位随访28个月，总生存率和无病生存率各为40.5%和32.3%，总生存期15个月。对于复发的患者有应用免疫抑制药物治疗有效的报道，如低剂量MTX/PRED和CTX，嘌呤类似物和denileukindiftitox.
四、间变性大细胞性淋巴瘤（ALCL），T/裸细胞型，原发系统性
ALCL,原发系统性约占所有NHL的2%-3%,主要侵犯淋巴结，结外有时也受侵。ALCL部分是依赖酪氨酸激酶（间变淋巴瘤激酶ALK）的表达来划分的。ALK阳性患者约占原发性系统性ALCL的50%-60%。ALK阳性的常见于小于35岁男性，常表现为全身症状，结外病变，多为进展期。ALK患者通常年龄较大（中位年龄61岁），男女比例为0.9，较少表现为结外病变。ALK阳性患者预后良好，5年生存率79%,而ALK阴性为46%，而且ALK阳性与ALK阴性可进一步通过CD56进行划分，CD56阳性预后差。
病理
ALKL原发系统性形态学上由打淋巴细胞组成，其核为多形性，胞浆丰富。肿瘤细胞生长呈粘附模式，常在淋巴结中经血窦间隙播散。肿瘤细胞表达CD30和T细胞或非特异性抗原（裸细胞）。
分子遗传学
TCR重排可于70%-90%ALCL患者中发现，并且克隆性β基因较γ基因重排更多见。1988年发现ALCL与染色体转位t（2；5）（p23;q35）有关，是由位于5q35的NPM基因和位于2q23编码的酪氨酸激酶受体（ALK）融合形成的融合蛋白NPM-ALK所致。在NPM启动子的控制下80KDa的嵌合蛋白NPM-ALK发生转录。NPM-ALK的存在可通过RT-PCR和FISH检测到。针对部分ALK的多克隆抗体（ALK11）和单克隆抗体（ALK1和ALKc）已构建成功，它可使胞浆内和核内的含NPM-ALK转位组织染色。约2%ALK阳性患者t（2；5）转位阴性。其它与ALK融合的基因有TPM3，形成t（1；2）（q21;p23）,转录TPM3-ALK蛋白。与TFG形成t（2；22）（p23;q21）转录TIG-ALK蛋白。与CLTCL融合形成T(2;22)(p23;q11)转录CLTCL-ALK蛋白。ATIC的插入形成i（2）(p3;q35)转录ATIL-ALK。
其它ALCL恶变机制包括bcl-2上调、高甲基化、c-myc表达增多。此外NPM/ALK融合蛋白可激活PI3K-AKT机制，提示此通路可能与ALCL的形成的分子学机制有关。
治疗
对于小儿ALCL的治疗常以预后危险因素为基础，治疗方案采用高度恶性B-NHL治疗模式。经短暂诱导化疗后，进行短期强化多药化疗，周期数以疾病分期制定。对于成人ALCL治疗常应用以蒽环类为基础方案化疗。一些人也建议在首次治疗缓解后采用自体造血干细胞移植。
五、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SCPTCL）
SCPTCL是一种较少见的T细胞淋巴瘤，主要浸润皮下脂肪，而无表皮或真皮的侵犯，可引起红色或紫色结节、斑块或两者都有，常伴有高热、皮肤缺损、肺浸润、黄疸、肝脾肿大、肝功能损害、凝血功能障碍、全血细胞减少和良性组织细胞增生伴吞噬现象。吞噬现象可发生于T细胞淋巴瘤发病前、中和缓解后。有一种有争议的病种吞噬细胞组织细胞性脂膜炎（CHP）认为可能是与SCPTCL有关的一种炎性疾病。CHP具有各种不同的预后，有惰性和侵袭性/致死性的临床过程。在最近的WHO/EORTC分型中，只有具有αβ表型的病例被分入SCPTCL。原先具有γδ表型的SCPTCL占25%，现被划分为皮肤γδT细胞淋巴瘤。与γδT细胞淋巴瘤相比，SCPTCL惰性特征更明显，且与血细胞吞噬综合症较少相关。
病理
SCPTCL是局限于皮下组织的少见的T细胞淋巴瘤，由大、中、小非典型细胞组成，并具有明显的肿瘤坏死和核扭曲。恶性淋巴细胞常分布在单个脂肪细胞周围，伴有良性/反应性组织细胞；并具有吞噬红细胞或核碎片现象，脂肪和连接组织坏死常见，但无血管破坏。
分子遗传学
最近PCR基因重排研究证实CHP和SCPTCL可能为相同的临床病理学范畴。SCPTCL代表恶变前淋巴细胞样病变。大多数报道具有单克隆TCR，许多患者为EBV阳性。大样本回顾性分析认为大多数患者证实有TCR克隆性而与EBV相关性较小。与SCPTCL相关的染色体异常与原癌基因较少报道。
治疗
SCPTCL临床进程复杂多样，从惰性进展到致死性急性进程。大多数患者经全身化疗或局部放疗可达完全缓解，但中位生存期一般都小于2年。最近研究经更精确的表型分析认为具有αβ表型者5年生存率可达80%。
六、皮肤γδT细胞淋巴瘤（CGD-TCL）
CGD-TCL中包括原先划入SCPTCL的γδT细胞淋巴瘤。CD、GD-TCL较SCPTCL更具侵袭性，其皮肤缺损与SCPTCL相似，但可有表皮和真皮侵犯。具有皮下病变者较只有表皮或真皮病变者预后差。也可有粘膜侵犯，现在仍在争论，皮肤淋巴瘤和粘膜γδT细胞淋巴瘤是两种不同性质病变还是同一病变的不同表现。血液细胞吞噬现象也可见于CGD-TCL，但一般患者不会出现全身表现。
病理学
皮肤病变有三种组织形式：表皮、真皮和皮下。单一活检标本可能混合有一种以上的病理类型。细胞呈大中型，有血管向心性、血管浸润、上皮趋向性和坏死，也可能像SCPTCL位于脂肪细胞边缘。Arnulf等证实应用EBV编码的核酸探针进行免疫组化染色示11例非肝脾γδT细胞淋巴瘤中5例EBV病毒阳性，3例有鼻腔粘膜侵犯。EBV在CGD-TCL起源上是否起了一定作用仍存在疑问。
分子遗传学
在CGD-TCL患者中未发现特殊染色体异常，有TCR克隆性重排。
治疗
通常采用具有侵袭性方案治疗。Toro等应用局部治疗与全身治疗相结合的办法。局部治疗包括激素局部应用、Psoralen、Psoralen加A波长紫外线照射。全身治疗包括IFN-α、IFN-γ、CHOP、放疗和骨髓移植。具有表皮和真皮侵犯的患者中位生存期29个月。具有皮下病变者预后欠佳，中位生存期13个月。
七、肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）
HSTCL是一种不常见的T细胞淋巴瘤，主要见于年轻男性，中位年龄35岁。患者可有B症状、肝脾肿大明显、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少（通常较严重）。常为侵袭性，中位生存期16个月。
病理
HSTCL浸润肝血窦，骨髓（2/3患者）和脾红髓。HSTCL肿瘤细胞通常为均一的、中等大小淋巴细胞，核园，染色质中度致密，细胞质淡然。脾与骨髓中可见红细胞被吞噬现象，25%-50%患者在外周血中可见肿瘤细胞。TIA-1常存在，但通常granzymeB和perforin不表达，提示为非活化的细胞毒T细胞表型。肿瘤细胞通常为CD4（-）、CD5（-）、CD8（-）、CD3（+）、CD7(+)、CD56（+）。
分子生物学
HSTCL可能起源于肝血窦和脾红髓的γδT细胞，大多数HSTCL患者具有TCRγ或δ基因重排。αβT细胞表型在HSTCL中也被发现。在一些病例中可见染色体异常i(7q).
治疗
HSTCL临床进程为侵袭性。有人采用嘌呤类似物喷托司汀治疗有一定作用。近来有一病例报道，αβHSTCL采用alemtuzumab治疗后，接着采用非配型的非相关的干细胞移植，患者经21月随访无复发。
八、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻和鼻型
结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻和鼻型，曾命名为血管中心性淋巴瘤，在西方少见，而在亚洲及中南美较多见。男性多发，中位年龄43岁。与EBV相关，常以结外病变为特征，局限型（Ⅰ/Ⅱ）多见，多出现血管破坏性增生，临床特征呈侵袭性。此肿瘤好发于鼻腔和副鼻窦，鼻型可发生于其它结外部位如皮肤、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道，也有极少数发生于眼眶或眼睛。
病理学
结外NK/T细胞淋巴瘤其母细胞起源不明确。组织学特征是血管破坏常伴坏死。肿瘤细胞由大、中、小细胞混合组成，但多为大的非典型细胞。细胞常表达NK抗原（CD16,CD56,CD57）,细胞浆CD3，细胞毒颗粒（granzyme B 和TIA-1）。
分子遗传学
TCR基因重排可在结外NK/T细胞淋巴瘤中发现，γδ重排较常见。研究认为通过特异性TCR重排和免疫表型可将其分为NK细胞和T细胞两种。细胞遗传学异常常见于结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型。Siu等发现染色体6和染色体13缺失是最常见的细胞遗传学异常。
与NK/T细胞淋巴瘤相关的癌基因的发现较困难，部分由于可用于分析的可见的非坏死组织不足。P53在许多结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型过度表达。K-ras突变也可在此淋巴瘤中见到。P15、P16和P14基因纯合子缺失在鼻NK淋巴瘤中见报道。EBV病毒在结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型的发生起一定作用。EBER-rRNA转录几乎在所有病人的大多数细胞中可检测到，而且EBV LMP-1在大多数患者中可出现表达。
治疗
结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型推荐采用以阿霉素为基础的联合化疗，累及野放疗及鞘内预防性治疗。对于局限期在放疗的基础上加用化疗是否有益还未证实。NK/T细胞淋巴瘤，鼻型单用放疗的缓解率近85%（CR66%），50%局部复发，25%患者全身复发，多位于结外部位：睾丸、眼眶、皮肤、胃肠道和中枢神经系统。Kim等经56个月随访，Ⅰ/Ⅱ期总生存率40%，全身复发多很快死亡。Li等最近报道77例NK/T鼻窦淋巴瘤（56局限型，21全身型）5年生存率36%（中位随访89个月）。联合放化疗或单独放疗较单独化疗生存率高，5年生存率分别为59%，50%和15%。
全身病变患者长期生存率低（5年生存率25%）。Ⅲ/Ⅳ期NK/T细胞淋巴瘤比性的传统治疗方法是以蒽环类为主的联合化疗后进行放疗。
九、肠病型肠道T细胞淋巴瘤（EITCL）
EITCL也叫肠道T细胞淋巴瘤，是一种少见的由表皮内淋巴细胞形成的T细胞淋巴瘤，在成人常表现为多发空肠溃疡。患者常于发病前患有谷胶过敏性肠病。EITCL占NHLs不到1%，预后较差。5年总生存率和无病生存率分别为20%和3%。这部分与患者行为状态差有关。
EITCL也可能没有肠病史，但大部分患者有腹痛和体重减轻。在诊断时肠病的血清学标记可能会出现，如抗麦胶蛋白抗体和HLA表型（DQA1*0501/DQB1*0201/DRB1*0304）。这些标记可能预示此类患者患EITCL的危险性很高。其并发症可能会有小肠穿孔、梗阻、胃肠出血及小肠结肠瘘。
病理学
单纯通过组织学建立EITCL的诊断较困难。肿瘤细胞是由大、中、小细胞混合而成，并可见反应性组织细胞。免疫表型为Pan-T。粘膜淋巴样抗原CD103也常表达。
分子遗传学
TCR基因重排几乎在全部EITCL患者中出现（γ较β多见）。Obermann等最近发现染色体9p21杂合性丢失与EITCL相关。一项报道证实19例患者中9例受累肠道小淋巴细胞表达P53。在EITCL恶变形成过程中P53作用不明。各种报道证实EBV阳性（经PCR和FISH检出）与EITCL相关，包括EBV相关的EITCLPTLD。而且对比分析了EB病毒流行的墨西哥与欧洲患者证实与EBV相关的显著的流行病学差异（100%vs10%）。
治疗
对于诊断为EITCL的患者以阿霉素为基础的联合化疗应当在每个患者中应用。肠外或经肠道高营养支持是必需的。与肠病相关的患者应避免谷类饮食。
展望
总体上说，T细胞淋巴瘤的疗效和预后较B细胞淋巴瘤差，而其疗效的提高有赖于新型药物的出现。针对T细胞淋巴瘤发生的相关的原癌基因和抑癌基因的基因靶向治疗和针对其免疫表型的抗体治疗正在研究中。由病毒导致的T细胞淋巴瘤也可能成为潜在的治疗靶点。因此对于T细胞淋巴瘤的分子学机制的进一步研究及对其预后的更精确的评估显得尤为重要。
